Hay poca información que concierna al uso de la salvia divinorum antes de la llegada de los conquistadores españoles. Pero a lo largo del redescubrimiento del uso ritual de hongos o cactus en centroamérica, los investigadores informaron del uso de otra planta adivinatoria por los indios mazatecas empleando un té inductor de visiones preparado con las hojas de hierba María o ska Pastora (las hojas de la pastora).

Los nombres Mazatecas para la S. divinorum la asocian con la Virgen María. Cuando se toma para inducir una experiencia visionaria, la "timidez de María" supuestamente permite tener lugar la visión sólo en quietud u oscuridad. Wasson (1963) sugirió que la S. divinorum podría ser la planta que los aztecas conocían como pipiltzintzintli ("el más noble principe" o "venerable niñito").

Hoffman fué el primero en aislar e identificar los ingredientes psicoactivos en los hongos mexicanos y las semillas de ololiuhqui. Más tarde hizo estudios químicos de la S. divinorum pero fué incapaz de aislar el o los componentes responsables de la psicoactividad de la planta en seres humanos (Hofmann 1964, 1980). En 1980 Dos diterpenoides fueron finalmente aislados (Valdés et al. 1984) que serían conocidos como salvinorina A y B respectivamente.

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